Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

Сахарный диабет 2 типа и сигнализация рецептора глюкагоноподобного пептида-1

Айша Томпсон, Венкатешварлу Канамарлапуди*

Подсчитано, что в настоящее время около 8,4% населения мира страдает сахарным диабетом, а диабет 2 типа является наиболее распространенной формой. Диабет 2 типа увеличивает риск осложнений, таких как сердечные приступы, слепота, ампутации и почечная недостаточность. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является эффективным инсулинотропным агентом, и поэтому его влияние на секрецию инсулина тщательно изучалось на протяжении более двух десятилетий. Это полипептидный гормон, секретируемый кишечными L-клетками в кровь в ответ на прием пищи. ГПП-1 имеет очень короткий период полураспада in vivo из-за быстрой протеолитической деградации дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV). Поэтому были разработаны устойчивые к ДПП-IV аналоги ГПП-1, эксенатид и лираглутид, которые в настоящее время используются для лечения диабета 2 типа. Агонист ГПП-1 функционирует, связываясь со своим рецептором, ГПП1Р, на поверхности клетки.
GLP-1R относится к семейству пептидных рецепторов класса B на основании его структуры и функции. Связывание GLP-1 с его рецептором приводит к активации сопряженной с Gαs аденилатциклазы и выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который усиливает секрецию инсулина, вызванную глюкозой. Непрерывная активация GLP-1R также вызывает секрецию инсулина и пролиферацию и неогенез β-клеток панкреатических островков. GLP-1R интернализуется после его активации, что регулирует биологическую отзывчивость рецептора. Структурно GLP-1R содержит большой N-концевой внеклеточный домен (TM1-TM7), соединенный тремя внутриклеточными петлями (ICL1, ICL2, ICL3) и тремя внеклеточными петлями (ECL1, ECL2, ECL3), а также внутриклеточный C-концевой домен. Эти домены играют важную роль в перемещении GLP-1R на поверхность клетки, а также в агонист-зависимой активации и интернализации рецептора. В этом обзоре основное внимание уделяется диабету 2 типа, его лечению с помощью ГПП-1, структуре и функции ГПП-1Р, а также физиологическим эффектам, возникающим в результате активации ГПП-1Р.