Одноклеточная биология

Абстрактный

Лечение препаратом HC-070, мощным ингибитором TRPC4 и TRPC5, приводит к анксиолитическому и антидепрессивному эффекту у мышей

Магдалена М. Моран*, Бертран Л. Шенар, Тимоти Штрассмайер

Сорок миллионов взрослых в США испытывают пагубные последствия проблем с нервозностью, что делает их наиболее известными типами психологической нестабильности. Индивидуумы подсемейства 4 и 5 транзиторного рецепторного потенциала (TRPC) являются неспецифическими катионными перенаправлениями, исключительно сообщающимися в участках коры и миндалевидного тела, регионах, которые считаются важными для контроля нервозности. Прошлые работы с недееспособными мышами показывают, что помехи TRPC4 и TRPC5 могут оказывать анксиолитическое воздействие.

HC-070 in vitro: Чтобы оценить возможности ингибиторов TRPC4/5 в качестве пути лечения, мы создали исключительно сильный, маленький противник частиц TRPC4 и TRPC5, который мы называем HC-070. HC-070 сдерживает рекомбинантные гомомультимеры TRPC4 и TRPC5 в гетерологичных каркасах сочленения с наномолярной интенсивностью. Он также сдерживает гетеромультимеры TRPC1/5 и TRPC1/4 с относительной интенсивностью и уменьшает реакции, вызванные тетрапептидом холецистокинина (CCK-4) в миндалевидном теле. Соединение имеет >400-перекрывающихся особенностей в широком спектре атомных мишеней, включая каналы частиц, рецепторы и киназы.

HC-070 in vivo: При пероральном введении мышам HC-070 достигает уровней в головном мозге и плазме, которые считаются достаточными для проведения теста на движение. Лечение HC-070 ограничивает анксиогенное воздействие CCK-4 в приподнятом и лабиринтном (EPM). Соединение подтверждает фенотип, наблюдаемый как у нетрудоспособных мышей TRPC4, так и у мышей TRPC5 в стандартном EPM. Анксиолитическое и возбуждающее воздействие HC-070 также наблюдается в фармакологических тестах in vivo, включая покрытие мрамором, подвешивание за хвост и ограниченное плавание. Кроме того, HC-070 улучшает расширенную память о страхе, вызванную бесконечным социальным давлением. Осторожная оценка фармакокинетическихфармакодинамических отношений показывает, что щедрая адекватность наблюдается на уровнях несвязанного ума, таких как или даже ниже, чем полуингибиторный фокус (IC50), зарегистрированный in vitro, расширяя уверенность в том, что наблюдаемые эффекты, несомненно, должны быть интервенированы TRPC4 и дополнительно TRPC5 помехой. Вместе этот тестовый информационный индекс представляет собой новый, первоклассный, маленький атомный враг каналов TRPC4 и TRPC5 и поддерживает фокусировку каналов TRPC4 и TRPC5 как еще один компонент активности для лечения психических проявлений.