Журнал фармакогеномики и фармакопротеомики

Абстрактный

ToxTree: модели машинного обучения на основе дескрипторов для прогнозирования кардиотоксичности hERG и Nav1.5

Иссар Араб, Халед Баракат

Блокада потенциалзависимого калиевого канала (hERG) и потенциалзависимого натриевого канала (Nav1.5) под действием лекарств может привести к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям. Эта растущая обеспокоенность нашла свое отражение в сфере разработки лекарств, поскольку частое возникновение кардиотоксичности многих одобренных лекарств привело либо к прекращению их использования, либо, в некоторых случаях, к их отзыву с рынка. Прогнозирование потенциальных блокаторов hERG и Nav1.5 на начальном этапе процесса разработки лекарств может решить эту проблему и, следовательно, сократить время и дорогостоящие затраты на разработку безопасных лекарств. Одним из быстрых и экономически эффективных подходов является использование методов прогнозирования in silico для отсеивания потенциальных блокаторов hERG и Nav1.5 на ранних стадиях разработки лекарств. Здесь мы представляем две надежные двумерные дескрипторные прогностические модели QSAR для прогнозирования ответственности как hERG, так и Nav1.5. Модели машинного обучения были обучены как для регрессии, прогнозирования значения эффективности препарата, так и для многоклассовой классификации при трех различных пороговых значениях эффективности (т. е. 1 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ), где ToxTree-hERG Classifier, конвейер моделей Random Forest, был обучен на большом подобранном наборе данных из 8380 уникальных молекулярных соединений. В то время как ToxTree-Nav1.5 Classifier, конвейер кернелизированных моделей SVM, был обучен на большом вручную подобранном наборе из 1550 уникальных соединений, извлеченных из общедоступных баз данных биологической активности ChEMBL и PubChem. Модель hERG показала многоклассовую точность Q4 = 74,5% и производительность бинарной классификации Q2 = 93,2%, чувствительность = 98,7%, специфичность = 75%, MCC = 80,3% и CCR = 86,8% на внешнем тестовом наборе из N = 499 соединений. Предложенный индуктор превзошел большинство показателей опубликованной модели последнего поколения и других существующих инструментов. Кроме того, мы представляем первую модель прогнозирования ответственности Nav1.5, достигшую Q4=74,9% и бинарной классификации Q2=86,7% с MCC=71,2% и F1=89,7%, оцененную на внешнем тестовом наборе из 173 уникальных соединений. Отобранные наборы данных, используемые в этом проекте, предоставляются в открытый доступ исследовательскому сообществу.