Журнал печени

Абстрактный

Полиморфизм кодона 72 гена p53 изменяет клеточный ответ на воспалительный процесс в печени

Джулия Ай-Джу Леу, Морин Э. Мерфи и Донна Л. Джордж

Белок p53 является критическим медиатором реакции на стресс и координатором сигналов в клеточном метаболизме и воздействии на окружающую среду вредных агентов. В человеческих популяциях ген p53 содержит распространенный полиморфизм одного нуклеотида (SNP), влияющий на кодон 72, который определяет, присутствует ли пролин (P72) или аргинин (R72) в этой аминокислотной позиции полипептида. Предыдущие исследования, проведенные с использованием человеческих популяций, мышиных моделей и анализов клеточных культур, предоставили доказательства того, что это различие аминокислот может изменять функциональную активность p53 и потенциально также может влиять на клиническую картину заболевания. Клиническая картина, связанная со многими формами заболеваний печени, является изменчивой, но было выявлено несколько ответственных основных генетических факторов или молекулярных путей. Целью настоящего исследования было изучение того, влияет ли полиморфизм кодона 72 p53 на клеточную реакцию на печеночные стрессы. Для решения этой проблемы использовалась гуманизированная модель мыши p53 knock-in (Hupki). Мыши, экспрессирующие либо P72, либо R72 нормальную вариацию p53, подвергались острому, периодическому или хроническому воздействию, связанному с воздействием липополисахарида, D-галактозамина или диеты с высоким содержанием жиров. Результаты показывают, что печень мышей P72 и R72 демонстрирует заметные различия в воспалительной и апоптотической реакции на эти различные формы стресса. Интересно, что влияние этого полиморфизма на реакцию на стресс зависит от контекста, при этом P72 демонстрирует повышенную реакцию на токсины печени (липополисахарид и D-галактозамин), а R72 демонстрирует повышенную реакцию на метаболический стресс (диета с высоким содержанием жиров). В совокупности эти данные указывают на полиморфизм кодона 72 p53 как на важный молекулярный медиатор событий, способствующих воспалению печени и метаболическому гомеостазу.