Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Влияние химических модификаций хитозана на кишечную проницаемость и пероральную биодоступность карбамоилфосфоната JS403

Реут Биттон-Дотан, Йорг Бориш, Кристиан Шмидт, Марина Цуриэль, Р.Н. Прасад Туличала, Эли Брейер, Реувен Райх, Амнон Хоффман* и Йоахим Сторсберг

JS403, молекула карбамоилфосфоната, является перспективным кандидатом на лекарственное средство с антиметастатической активностью. Полярность и растворимость в воде JS403 развиваются из фосфонатной части, которая ионизируется при физиологическом pH. JS403 считается молекулой BCS класса III и демонстрирует низкую абсолютную пероральную биодоступность менее 1%. Целью данного исследования является выявление надлежащего соединения(й) усилителя абсорбции на основе хитозана, которое при пероральном совместном введении с JS403 будет повышать его биодоступность. Для определения оптимальных свойств производного хитозана (CD) было синтезировано 11 соответствующих соединений, каждое с различными атрибутами, и их влияние на кишечную проницаемость JS403 было исследовано in vitro с использованием модели монослоя CaCO _2. Затем пероральная биодоступность JS403, вводимого совместно с выбранным CD, была исследована в модели свободно движущихся крыс. Исследование in vitro выявило два ведущих триметил CD, KC13 (85% деацетилирования, MW 20 000 г/моль и 66% триметилирования) и новое производное гидроксипропилхитозана KHC2 (триметилирование 71%), которые увеличили проницаемость JS403 в 2 и 10 раз соответственно. Аналогичные результаты проницаемости были получены при совместном введении тех же производных хитозана с атенололом, другим препаратом BSCIII. Механизм парацеллюлярной абсорбции этих соединений BCS III был установлен с использованием пальмитоилкарнитина в качестве положительного контроля. Фармакокинетическое исследование после совместного введения через зонд с KC13 или KHC2 показало значительное увеличение пероральной AUC JS403 на 200%. Данные о проницаемости in vitro коррелировали с результатами пероральной биодоступности. Ожидается относительно скромное усиление (~2 раза) производных хитозана in vivo , поскольку их воздействие на целостность энтероцитов и плотные контакты (TJ) должно быть умеренным. Это необходимо из-за их неинвазивного и обратимого воздействия, которое требуется в случае многократного лечения.