Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

Фусидат натрия ингибирует rCYP3A4 in vitro — возможный механизм, определяющий взаимодействие со статинами

Дэниел Гвидон, Робел Гетачью, Нарин Осман, Майкл Уорд, Винсент Чан, Питер Дж. Литтл*

Фузидат натрия (фузидиевая кислота) — противомикробное средство, используемое для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком. В нескольких отчетах о случаях описано лекарственное взаимодействие между фузидатом натрия и статинами, метаболизируемыми CYP3A4, что приводит к миотоксичности статинов, включая фатальную миотоксичность. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Мы исследовали влияние фузидата натрия на рекомбинантный CYP3A4 in vitro и обнаружили, что он является зависимым от времени ингибитором этого фермента в концентрациях, которые, вероятно, будут достигнуты при клинических режимах дозирования. Это открытие может помочь объяснить механизм кажущегося взаимодействия статина и фузидата. Введение Фузидат натрия (фузидиевая кислота) — это природный антибиотик, полученный из грибка Fusidium coccineum. Он имеет узкий антимикробный спектр, проявляя особую активность против золотистого стафилококка [1]. Фузидат натрия проявляет свое основное бактериостатическое действие путем ингибирования фактора элонгации G на бактериальном рибосомальном уровне, что в свою очередь ингибирует синтез белка [2]. Поскольку этот способ действия не связан с действием бета-лактамов, фузидат натрия сохраняет активность против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) [3]. Рост заболеваемости MRSA привел к возобновлению интереса к фузидату натрия и его использованию [4]. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидности и смерти в мире [5]. Ингибиторы гидроксилметилглутарил кофермента А редуктазы (статины) являются общепризнанными методами лечения первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [6,7]. Следовательно, использование статинов возросло во всем мире за последние два десятилетия, например, использование статинов (измеряемое в определенных суточных дозах на 1000 человек населения в день) увеличивалось в Европе на 35 процентов ежегодно в период с 1997 по 2003 год [8]. Использование в Австралии было еще выше в этот период [9]. Статины, как правило, хорошо переносятся, хотя с их использованием связана некоторая токсичность. Значительные побочные эффекты, зависящие от концентрации, с потенциально летальными последствиями включают мышечную токсичность (такую ​​как рабдомиолиз) и гепатотоксичность [10,11]. Поскольку эти побочные эффекты зависят от концентрации, они могут усиливаться лекарственными взаимодействиями, которые приводят к снижению клиренса статинов. Цитохром P450 3A4 (CYP3A4) является важным ферментом в выведении многочисленных статинов, включая аторвастатин и симвастатин, и известно, что ингибирование этого фермента увеличивает вероятность и значимость токсичности статинов [11]. Фусидат натрия и статины могут назначаться совместно при часто встречающихся сопутствующих состояниях. Одним из примеров является инфекция диабетической стопы. MRSA является важным патогеном при инфекции диабетической стопы и ухудшает исход этой инфекции по сравнению с инфекциями с метициллин-чувствительными