Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

ПРОТИМОЗИН АЛЬФА ЗАЩИЩАЕТ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ИШЕМИЕЙ-РЕПЕРФУЗИЕЙ СЕРДЦА, ПОСРЕДСТВОМ АКТИВАЦИИ TLR4 И ПОДАВЛЕНИЯ GRK2

Даниэла Ликкардо, Федерика Марцано, Назарено Паолоччи, Джузеппе Ренго, Алессандро Каннаво

Предыстория: Связанная с G-белком киназа 2 (GRK2) активируется в ишемическом миокарде, что объясняет десенсибилизацию/понижение регуляции β -адренергических рецепторов миоцитов ( β AR), апоптоз и нарушенный метаболизм. Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) вызывает ингибирование GRK2 в лейкоцитах и ​​макрофагах, в то время как протимозин альфа (PTα) является белком, способствующим выживанию в кардиомиоцитах, который в сетчатке и нейрональных клетках является молекулярным паттерном, связанным с повреждением (DAMPs), способным связывать TLR4. В данной работе мы проверили, подразумевают ли зависимые от PTα полезные эффекты в кардиомиоцитах активацию TLR4 и понижение регуляции GRK2. Методы: Мы использовали желудочковые миоциты новорожденных крыс (NRVMs), подвергнутые симуляции ишемии (SI) или SI/реперфузии (SI/R). Результаты: Мы обнаружили, что уровни белка GRK2 резко упали после SI, вернувшись к исходным уровням в реперфузированных поврежденных кардиомиоцитах. Наоборот, лечение NRVMs с помощью PTα предотвратило повышение регуляции GRK2 либо после SI/R (зависимым от TLR4 образом), либо после хронической стимуляции адренергических рецепторов. В NRVMs, подвергнутых I/R, мы наблюдали повышенную митохондриальную транслокацию GRK2, которая была ингибирована лечением с помощью PTα. PTα заметно снизил скорость апоптоза кардиомиоцитов, увеличил выживаемость клеток и улучшил митохондриальную функцию. Мы увенчали этирезультаты in vitro исследованиями in vivo , доставляя PTα интрамиокардиально мышам WT C57Bl6, подвергнутым 30-минутной ишемии с последующей 24-часовой реперфузией. Контрольные (обработанные растворителем) мыши I/R показали заметно повышенные показатели GRK2 и апоптоза, эффекты, по-видимому, ослабленные у мышей I/R, обработанных PTα. Выводы: Ось PTα/TLR4 является новой стратегией для блокирования GRK2 и предотвращения повреждения кардиомиоцитов после ишемии. Таким образом, настоящие результаты предлагают новые пути для компенсации хронической постишемической потери миоцитов, которая остается клинически значимой невыполненной клинической задачей.