Журнал фармакогеномики и фармакопротеомики

Абстрактный

Протеомная характеристика убиквитин-лигазы E3 Hakai: Биологические идеи и новые терапевтические стратегии при раке толстой кишки

Анхелика Фигероа

Карцинома является наиболее распространенным типом рака и возникает из эпителиальных клеток. Переход от аденомы к карциноме связан с потерей E-кадгерина и, как следствие, с нарушением межклеточных контактов. Потеря E-кадгерина является отличительной чертой эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и предиктором плохого прогноза при прогрессировании опухоли. Hakai — это E3-убиквитин-лигаза, которая опосредует убиквитинирование E-кадгерина, эндоцитоз и последующую деградацию. Хотя E-кадгерин является наиболее устоявшимся субстратом для активности Hakai, другие регулируемые молекулярные мишени для Hakai могут быть вовлечены в пластичность раковых клеток при прогрессировании опухоли. Мы использовали подход iTRAQ для изучения новых молекулярных путей, вовлеченных в управляемый Hakai EMT. Наши результаты показывают, что Hakai может оказывать важное влияние на белки, связанные с цитоскелетом, внеклеточные экзосом-ассоциированные белки, белки, связанные с РНК, и белки, участвующие в метаболизме. Среди белков, регулируемых Hakai, мы описываем комплекс шаперонов белка теплового шока 90 (Hsp90). Hsp90 участвует в правильном сворачивании своих клиентских белков, позволяя им сохранять свою стабильность и активность. С помощью иммунопреципитации мы представляем доказательства того, что Hakai взаимодействует с комплексом шаперонов Hsp90 в нескольких эпителиальных клетках, и демонстрируем, что это новый клиентский белок Hsp90. Фармакологическое ингибирование Hsp90 гелданамицином приводит к деградации Hakai лизосомо-зависимым образом. Интересно, что деградация Hakai, вызванная гелданамицином, сопровождается повышенной экспрессией E-кадгерина и аннексина A2. Мы также показываем, что гелданамицин подавляет подвижность клеток, по крайней мере частично, посредством своего воздействия на экспрессию Hakai. Мы предлагаем Hakai в качестве нового белка-клиента шаперона Hsp90, подчеркивая новый механизм, посредством которого ингибиторы Hsp90 могут влиять на процесс ЭПТ, опосредованный Hakai, и лечение колоректального рака.