Журнал фармакогеномики и фармакопротеомики

Абстрактный

Прогнозирование сродства связывания белок-лиганд: количественная оценка энтропийного вклада с помощью искусственного интеллекта и квантовой химии

Эванджелидис Т.

Несмотря на достижения в области синтетической химии и технологий анализа связывания лигандов, время и стоимость синтеза и тестирования тысяч соединений непомерно высоки. Здесь будет представлен алгоритм deepScaffOpt для высокоточного, быстрого за 1 секунду, двумерного прогнозирования сродства связывания на основе лигандов с минимальным участием человека. deepScaffOpt использует искусственный интеллект для создания «на лету» рецептор-специфического мета-предиктора, который объединяет выходные данные нескольких глубоких нейронных сетей, которые спроектированы из векторов признаков
(«боеголовок»), несущих информацию только о двумерной химической структуре. Арсенал deepScaffOpt включает боеголовки, подходящие для широкого спектра молекул, включая макроциклы, ковалентные ингибиторы, пептидомиметики и даже небольшие фрагменты. Автоматизированный протокол подсчета deepScaffOpt достиг наивысшей производительности в D3R Grand Challenges 2017 и 2018 и смог предсказать свободные энергии, значительно более близкие к экспериментальным, чем возмущения свободной энергии (FEP). В отличие от методов, основанных на структуре, deepScaffOpt может хорошо работать при отсутствии структуры рецептора и может быть легко адаптирован для виртуального скрининга больших химических библиотек для обнаружения новых разнообразных соединений-хитов, а также для нецелевого прогнозирования и повторного использования лекарств. Однако при отсутствии обучающих образцов необходимо прибегнуть к первым принципам. Поэтому мы параллельно разрабатываем полуэмпирические квантово-механические (SQM) методы свободной энергии [2]. Мы продемонстрировали превосходство протоколов оценки SQM в распознавании нативной позы и идентификации хита над наиболее широко используемыми функциями оценки стыковки в различных системах, где связывание доминировало за счет энтальпии. Недавно был представлен новый дескриптор конформационной энтропии лиганда на основе SQM, который можно сочетать как с методами, основанными на физике, так и с методами машинного обучения для достижения превосходной производительности. В тематических исследованиях, которые будут показаны в этой презентации, энтальпия сама по себе не смогла объяснить ингибирующую активность, но улучшенная энтальпия SQM изменила ситуацию. Аналогичные эффекты наблюдались, когда дескриптор энтропии был включен в боеголовки deepScaffOpt.