Журнал исследований и терапии стволовых клеток

Абстрактный

Пролекарственная генная терапия рака, опосредованная мезенхимальными стволовыми/стромальными клетками, сконструированными для экспрессии дрожжевой цитозиндеаминазы::урацифосфорибозилтрансферазы

Честмир Алтанер

Генная терапия рака пролекарствами, опосредованная мезенхимальными стволовыми/стромальными клетками (МСК), полученными из жировой ткани человека, сконструированными для экспрессии слитой дрожжевой цитозиндезаминазы::урацилфосфорибозилтрансферазы (терапевтические стволовые/стромальные клетки - ThSC), является эффективным экспериментальным терапевтическим методом лечения рака. Привлекательность генной терапии рака пролекарствами стволовыми/стромальными клетками, нацеленными на опухоли, заключается в активации нетоксичного пролекарства 5-фторцитозина непосредственно в опухолевой массе до 5-фторурацила, что позволяет избежать системной токсичности. Введение пролекарства не только устраняет опухолевые клетки, но и, следовательно, убивает более устойчивые ThSC. Терапевтический потенциал этой системы универсален и весьма эффективен. В серии статей была показана ее эффективность в нацеливании и уничтожении клеток колоректального рака, меланомы, глиобластомы, толстой кишки, молочной железы и мочевого пузыря как in vitro, так и in vivo. Пилотные доклинические исследования показали, что внутривенно вводимые ThSC были эффективны в значительном ингибировании подкожных ксенотрансплантатов костных метастатических клеток простаты. Аналогичные ингибирующие эффекты наблюдались при спонтанной агрессивной аденокарциноме простаты у мышей TRAMP. Полная регрессия опухоли наблюдалась в модели интрацеребральной глиобластомы крысы. Предполагается, что лечебная терапия глиобластомы является следствием устранения стволовых клеток глиомы, которые управляют прогрессированием опухоли. Как векторный состав, так и уникальные свойства стволовых/стромальных клеток носителя способствуют высокой терапевтической эффективности. Мезенхимальные стволовые/стромальные клетки, стабильно трансдуцированные геном yCD::UPRT, продуцируют экзосомы. Экзосомы при легкой интернализации в опухолевые клетки в присутствии 5-FC ингибируют рост широкого типа раковых клеток in vitro. Экзосомы, высвобождаемые из терапевтических стволовых/стромальных клеток, вносят значительный вклад в терапевтическую эффективность системы yCD::UPRT-MSCs/5-FC. Результаты подтверждают аргументы в пользу начала клинических исследований по лечению опухолей высокой степени злокачественности и метастазов.