Журнал фармакогеномики и фармакопротеомики

Абстрактный

Прогнозирование токсичности 5-фторурацила, связанной с полиморфизмом гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD), с использованием программ прогнозирования вторичной структуры

Кёнхи Сон

5-фторурацил (5-ФУ) быстро разрушается дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД), первым и ограничивающим скорость ферментом в катаболическом пути 5-ФУ и пиримидинов. Переносимая терапевтическая доза 5-ФУ для пациента с нормальным уровнем ДПД может сделать ее непереносимой для пациента с дефицитом ДПД. Эти индивидуальные различия в реакции организма и переносимости лекарств могут быть связаны, среди прочего, с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD). Чтобы спасти жизнь и деньги пациента, медицинским работникам нужен удобный и надежный способ узнать переносимость пациентом 5-ФУ до клинических испытаний или терапии 5-ФУ. Здесь я представляю простой, легкий и быстрый способ предсказать индивидуальную непереносимость 5-ФУ с помощью программ прогнозирования вторичной структуры YASPIN, PSIPRED и Jpred 3, которые доступны бесплатно любому. Эти программы предсказывают вторичную структуру DPD с мутацией (мутациями) и без нее в пределах DPYD, так что можно вывести влияние структурных изменений, вызванных мутацией, на функциональные сайты доменов DPD человека. Среди 11 SNP, проанализированных в качестве образцов, две миссенс-мутации, D949V (SNP A2846T) и C953S (SNP G2858C), в домене DPD V, как предполагается, вызывают нарушение ядра домена, ответственного за кластеры [4Fe-4S]. Кроме того, точечная мутация в области сплайсинга (In 14 G1A) в DPYD, как предполагается, приведет к образованию укороченных мРНК DPD (пропуск экзона 14) и отключенных белков DPD (отсутствие 55 аминокислот от D581 до N635), что приводит к полной потере активности DPD. SWISS-MODEL предсказывает значительные изменения в трехмерных структурах человеческого DPD при наличии пропуска экзона 14, мутации D949V и C953S. Таким образом, прогнозирование этими программами прогнозирования вторичной структуры дает полезную и надежную информацию о токсичности, связанной с 5-FU из-за мутации(й) в DPYD.