Сердечно-сосудистая фармакология: открытый доступ

Абстрактный

Фармакологическое ингибирование фосфолипазы А2: результаты клинических испытаний фазы 3 с дарапладибом и вареспладибом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Никола Ферри, Кьяра Риччи и Альберто Корсини

Гидролиз эфирной связи глицерофосфолипидов катализируется семейством ферментов фосфолипазы A2 (PLA2), что приводит к высвобождению свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, включая арахидоновую кислоту, предшественника эйкозаноидов и воспалительных каскадов. Масса и ферментативная активность PLA2 положительно коррелируют с частотой сердечно-сосудистых заболеваний в эпидемиологических и генетических исследованиях. В частности, несколько экспериментальных доказательств показали, что PLA2, идентифицированные в атеросклеротической бляшке, напрямую участвуют в проатерогенной воспалительной реакции. На основании этих доказательств PLA2 стали потенциальной фармакологической мишенью, представляющей значительный интерес, и были разработаны два различных ингибитора PLA2: вареспладиб, обратимый ингибитор sPLA2, и дарапладиб, селективный ингибитор Lp-PLA2. Обе эти малые молекулы были протестированы как на животных моделях, где они показали антиатеросклеротические свойства, так и в клинических испытаниях фазы 2, где они продемонстрировали положительное влияние на состав атеросклеротических бляшек. К сожалению, следующие три испытания фазы 3, которые были недавно опубликованы, не показали никакого дополнительного защитного действия ингибиторов PLA2 ни при совместном приеме со статинами и антиагрегантными препаратами, ни при коронарной реваскуляризации. В первом исследовании, исследовании VISTA-16, вареспладиб вводился пациентам с острым коронарным синдромом, во втором и третьем исследованиях, исследованиях Stability и SOLID-TIMI 52, дарапладиб вводился пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом соответственно. В настоящей статье рассматриваются ферментативные свойства и участие sPLA2 и Lp-PLA2 в атерогенезе, особое внимание уделяется результатам экспериментальных и клинических исследований как вареспладиба, так и дарапладиба.