Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность десвенлафаксина, ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина

Элис Николс I, Джессика Берли A, Вирджиния Паркс, Лайетт Ричардс S, Стефани МакГрори B, Джоэл Позенер, Ален Патат и Джеффри Пол

Предпосылки исследования: Оценить безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику десвенлафаксина (вводимого в виде десвенлафаксина сукцината) в 3 исследованиях с участием здоровых добровольцев.

Методы: Исследование 1, рандомизированное, открытое, пропорциональное дозе, перекрестное исследование, оценивало фармакокинетику и безопасность однократных доз десвенлафаксина 100, 300 и 600 мг (N=24). Исследование 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, последовательно-групповое, исследование с однократной восходящей дозой, оценивало фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность десвенлафаксина 150–900 мг и венлафаксина пролонгированного высвобождения 150 мг (N=79). Исследование 3, двойное слепое, плацебо-контролируемое, последовательно-групповое, исследование с множественной восходящей дозой, оценивало фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность десвенлафаксина 300, 450 и 600 мг (N=36). Во всех исследованиях безопасность контролировалась с помощью побочных эффектов, физических осмотров, электрокардиограмм, лабораторных тестов и показателей жизнедеятельности. В исследовании 2 проводился дневной спектральный анализ данных электроэнцефалограммы; в исследованиях 2 и 3 когнитивные функции оценивались с помощью тестов на бдительность и психомоторную работоспособность.

Результаты: После однократного и многократного приема Cmax и AUC десвенлафаксина увеличивались линейно, пропорционально дозе при дозах 100–900 мг. Стабильные концентрации в плазме достигались в течение 4–5 дней, а фармакокинетика многократного приема адекватно прогнозировалась на основе фармакокинетики многократного приема. Максимальная переносимая однократная доза составляла 750 мг; рвота была ограничивающим дозу нежелательным явлением. Для многократного приема максимальная переносимая доза составляла 450 мг/д; ортостатическая гипотензия была ограничивающим дозу. Нежелательные явления при дозах ниже максимально переносимых доз были, как правило, легкими и преходящими. Абсолютная энергия бета значительно увеличивалась во всех отведениях электроэнцефалограммы при дозах ≥ 450 мг, особенно в передних височных долях. Однократные или множественные дозы десвенлафаксина не влияли на психомоторную функцию или память.

Заключение: Максимально переносимые дозы десвенлафаксина (750 мг, однократная доза; 450 мг, многократные дозы) значительно превышали рекомендуемую терапевтическую дозу 50 мг/день для большого депрессивного расстройства. Десвенлафаксин демонстрировал приблизительно линейную, пропорциональную дозе фармакокинетику в широком диапазоне исследованных доз и не был связан со значительными изменениями психомоторной функции или памяти.