Биохимия и аналитическая биохимия

Абстрактный

Модуляция действия доксорубицина в клетках гепатоцеллюлярной карциномы инсулиноподобным фактором роста-I

Мария Грация Рефоло, Розальба Д'Алессандро, Катя Липполис, Никола Карелла, Катерина Месса, Альдо Каваллини и Брайан Ирвинг Карр

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) обычно находится на поздней стадии, и доксорубицин является химиотерапевтическим средством, наиболее часто используемым при химиоэмболизации. Микроокружение опухоли содержит множество типов клеток, включая тромбоциты, а также цитокины и факторы роста, потенциально способные модулировать действие доксорубицина. Сигнализация инсулиноподобного фактора роста I (IGF1) и его рецептора (IGF1-R) важна для клеточной пролиферации и предотвращения апоптоза и приобретения резистентности к химиотерапии. IGF1 присутствует в тромбоцитах, которые, как было показано, изменяют действие доксорубицина в клетках ГЦК. Таким образом, были изучены эффекты на рост и подвижность после предварительной обработки IGF1 в обработанных доксорубицином клетках ГЦК, а также нисходящие пути IGF1-R, киназы PI3/Akt и MAPK. Мы обнаружили, что IGF1 противодействовал доксорубицин-опосредованному снижению роста и подвижности клеток, а также доксорубицин-опосредованному снижению уровней белков, ассоциированных с пролиферацией, фосфо-IGF1-R, фосфо-ERK, фосфо-p38 и фосфо-STAT3. Одновременная индукция пути PI3K/Akt, опосредованная рецептором IGF1, регулировала повышение уровней Bcl-2, BclxL и сурвивина через активацию Akt. Кроме того, сигнализация PI3K/Akt модулировала несколько нижестоящих целей, включая уровни фосфорилирования 4EB-P1, p70S6K и GSK-3β. Повышенная регуляция сигнала IGF1 противодействовала доксорубицин-опосредованным изменениям пролиферации, подвижности и апоптоза клеток, тем самым способствуя лекарственной устойчивости. Поэтому IGF1-R может быть перспективной целью для лечения ГЦК.