Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Исследования метаболизма десвенлафаксина

Уильям ДеМайо, Сесилия П. Кейн, Элис И. Николс и Рональд Джордан

Предыстория: Эта серия экспериментов была проведена для описания метаболического профиля ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина десвенлафаксина (вводимого в виде десвенлафаксина сукцината) с использованием животных и человеческих моделей. Методы: Эксперименты in vivo и in vitro проводились с людьми и доклиническими видами (мышами CD-1, крысами Sprague Dawley и собаками породы бигль). Однократные пероральные дозы [14C]-десвенлафаксина вводились каждому доклиническому виду для анализа концентрации десвенлафаксина в плазме, моче и кале. Крысы также подвергались авторадиографии всего тела и количественному отбору образцов тканей. Также оценивались основные изоформы UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), участвующие в образовании десвенлафаксин-O-глюкуронида. Эксперименты in vivo на людях проводились со здоровыми добровольцами, которым вводили десвенлафаксин в дозе 100, 300 или 600 мг, после чего в течение 72 часов отбирали образцы плазмы. Эксперименты in vitro проводились с микросомами печени человека и животных и гепатоцитами человека для определения влияния десвенлафаксина на активность фермента цитохрома P450 (CYP). Концентрации десвенлафаксина измеряли с помощью методов высокоэффективной жидкостной хроматографии и жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Результаты: основные метаболические пути десвенлафаксина включали глюкуронирование, окисление и N-деметилирование. У людей десвенлафаксин был преобладающим лекарственным видом в плазме и моче. Однако у мышей, крыс и собак десвенлафаксин-O-глюкуронид чаще всего обнаруживался в плазме и моче. Моча была основным путем выведения десвенлафаксина у всех видов. Множественные UGT были способны к метаболизму десвенлафаксина. Окислительный метаболизм через CYP3A4 вносил незначительный вклад в метаболизм десвенлафаксина; однако десвенлафаксин не индуцировал и не ингибировал активность CYP3A4. Десвенлафаксин не действовал как значимый ингибитор на основе механизма оцениваемых изоферментов CYP. Заключение: Эти результаты подтверждают результаты других исследований, предполагающих, что десвенлафаксин имеет простой метаболический профиль. Десвенлафаксин вряд ли будет способствовать клинически значимым лекарственным взаимодействиям, опосредованным CYP. Относительно простой метаболический профиль десвенлафаксина может привести к клиническим преимуществам у пациентов, проходящих лечение от большого депрессивного расстройства.