Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Исследование усилителей кишечной абсорбции: отдельные и смеси с карбамоилфосфонатом JS403

Реут Биттон, Марина Цуриэль, Рама Суреш, Эли Бройер, Реувен Райх и Амнон Хоффман

JS403 — это молекула карбамоилфосфоната (CPO), которая продемонстрировала антиметастатические свойства у мышей. Поскольку JS403 предназначен для использования в качестве хронического профилактического препарата, предпочтительным путем введения должен быть пероральный. Однако он демонстрирует низкую пероральную биодоступность — менее 1%. Низкая кишечная проницаемость и высокая растворимость предполагают его классификацию как препарата класса III по BCS. Целью данного исследования было преодоление ограниченной кишечной проницаемости JS403, которая рассматривается как неудовлетворенная потребность в фармацевтической промышленности для этого класса препаратов. Поэтому влияние приемлемых усилителей абсорбции на кишечную проницаемость JS403 было изучено с использованием установленных экспериментальных моделей. Усилителями абсорбции были: I) капрат натрия (C10), II) дезоксихолат натрия (SDC) и III) монокарбоксиметилированный хитозан (MCC). Эффект каждого усилителя был изучен отдельно, а также в комбинациях. Проницаемость in vitro через монослой энтероцитов изучалась с использованием модели Caco-2, в то время как пероральная биодоступность определялась с использованием модели свободно движущейся крысы. Результаты этого исследования показали, что, хотя использование одного усилителя абсорбции не оказало влияния на проницаемость JS403, комбинация C10 и дезоксихолата натрия увеличила проницаемость JS403 в 10 раз в модели in vitro. Кроме того, эта смесь показала 2-кратное повышение пероральной биодоступности JS403. Результаты как in vitro, так и in vivo подчеркивают синергический потенциал комбинированных усилителей C10 и дезоксихолата натрия в повышении пероральной биодоступности препаратов BCS класса III.