Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Значимость субстратов зондов P-гликопротеина in vitro и in vivo в открытии и разработке лекарственных препаратов: фокус на родамин 123, дигоксин и талинолол

P-гликопротеин (P-gp), транспортер эффлюкса, экспрессируемый в опухолевых и нормальных тканях, может существенно влиять на фармакодинамику и фармакокинетику препарата, ставя под угрозу его фармакологический эффект. В ходе программ по открытию и разработке лекарственных средств (DDD) идентификация соединений, являющихся субстратами, ингибиторами или индукторами P-gp, может помочь в выборе и оптимизации кандидатов на лекарственные препараты и в конечном итоге разработать препараты с идеальными фармакологическими профилями и низким потенциалом для взаимодействия лекарственных средств, опосредованного P-gp. С этой целью родамин 123 (Rho 123), дигоксин и талинолол обычно используются в качестве зондов субстратов P-gp в нескольких моделях in vitro и in vivo.

В этой статье обобщена важная роль P-gp в распределении лекарств и влияние его модуляции в текущем DDD. Кроме того, в настоящей статье также описан обзор нескольких примеров из литературы, где Rho 123, дигоксин и талинолол использовались в качестве зондов субстрата P-gp на разных стадиях DDD. В то время как Rho 123, по-видимому, успешно использовался на ранних стадиях открытия лекарств и на стадиях доклинической разработки, дигоксин и талинолол чаще применяются в качестве клинических in vivo зондовых препаратов для P-gp. Однако для подачи в регулирующие органы Rho 123 не может использоваться ни в исследованиях in vitro, и поэтому дигоксин является предпочтительным из-за его преимуществ перед талинололом.