Светлана П. Грекова, Марк Апрамян, Наталия А. Гизе, Гаэтан Бур, Томас Гизе, Аннабель Гревениг, Барбара Лойхс, Рита Хёрляйн, Анетт Хеллер, Ассия Л. Ангелова, Жан Роммелер и Захари Райков
Цель: Довольно долгое время онколитические вирусы (OV) рассматривались просто как специфические киллеры опухолевых клеток, при этом игнорировался тот факт, что вся онколитическая активность происходит в контексте функциональной иммунной системы. Онколитические парвовирусы (PV) представляют собой непатогенные, естественно онколитические (немодифицированные) вирусы животных (грызунов) с тропизмом, который распространяется на ряд трансформированных клеток человека. Наша недавняя работа с использованием различных животных моделей подтверждает утверждение, что H-1PV действует как онколитический агент и адъювант, путем прямой циторедукции в опухоли и противоопухолевого иммунитета свидетеля. Иммуностимулирующие мотивы CpG были включены в одноцепочечный ДНК-геном H-1PV, и нашей текущей целью было проверить, обладает ли вирус, вооруженный CpG, повышенной адъювантной способностью. Методы: Иммуногенный потенциал обогащенного CpG парвовирусного производного (JabCG) был протестирован при инфицировании in vitro человеческих PBMC или совместной культуре DC и T-клеток. Ксенотрансплантаты опухолей in vivo были выращены у мышей NOD.SCID, которые затем были воссозданы с помощью аутологичной смеси DC и T-клеток, примированной вакциной линии рака поджелудочной железы, инфицированной или обработанной химиотерапией (гемцитабином и H-1PV). Терапевтическая активность нативных и модифицированных вирусов была оценена при системном применении у иммунокомпетентных крыс Льюиса с раком поджелудочной железы. Результаты: По сравнению с wt H-1PV, JabCG продемонстрировал повышенную иммунотерапевтическую способность активировать иммунные клетки человека ex vivo (PBMC или DC и T-клетки, выделенные от пациентов с раком поджелудочной железы) с поразительным увеличением способности последних клеток подавлять аутологичные опухолевые ксенотрансплантаты у мышей NOD.SCID. Более того, внутривенное введение JabCG иммунокомпетентным крысам вызвало раннюю инфильтрацию NK и T-клеток в опухоли, повышенные уровни IFNγ в сыворотке и селезенке и заметно более продолжительную выживаемость по сравнению с животными, получавшими контрольную группу. Заключение: В совокупности данные указывают на то, что обогащение OV CpG представляет собой мощную стратегию для усиления их иммунотерапевтических свойств.