Биохимия и аналитическая биохимия

Абстрактный

Модель E-фармакофора помогла обнаружить новые антагонисты nNOS

Наламолу Равина Мадхулита, Натараджан Прадип, Сваргам Сандип, Канипакам Хема, Пасала Чирандживи, Катари Судхир Кумар и Аминени Ума-Махешвари

Оксид азота (NO), синтезируемый нейрональной синтазой оксида азота (nNOS), действует как нейротрансмиттер и играет важную роль в ряде нейробиологических функций. В болезненном состоянии активированный nNOS вызывает нитрозилирование, а также фосфорилирование белка тау и гликогенсинтазы киназы 3 бета (GSK-3β) соответственно. Гиперфосфорилирование тау ускоряет олигомеризацию тау, что приводит к образованию нейрофибриллярных клубков (NFT), обеспечивая гибель нейрональных клеток в области гиппокампа; отличительный признак болезни Альцгеймера (БА). Таким образом, разработка ингибитора для nNOS может снизить потерю нейронов, вызванную nNOS. Следовательно, nNOS стал одной из восстанавливающих целей для БА. В настоящей работе один энергетически оптимизированный структурный фармакофор (e-фармакофор) был создан с использованием сокристаллической структуры nNOS (4D1N) для картирования важных фармакофорных особенностей nNOS. Скрининг на основе формы, проведенный с использованием e-фармакофора против внутренней библиотеки из более чем миллиона соединений, привел к получению 2701 библиотеки соединений. Был применен жесткий рецепторный стыковочный метод (RRD), за которым последовали молекулярная механика и обобщенный расчет Борна и площади поверхности (MM-GBSA), в результате чего получено 22 лиганда nNOS. Для определения лидов док-комплексы были подвергнуты квантово-поляризованному лигандному стыковочному методу (QPLD), за которым последовали расчеты свободной энергии, что выявило 3 лида. По сравнению с 1 существующим ингибитором он скрыл три лучших лида с более низкой энергией связывания и лучшей аффинностью связывания. Лучший лид был подвергнут индуцированному стыковочному соединению (IFD) с расчетом MM-GBSA и дальнейшим моделированием молекулярной динамики (MD) в течение 50 нс в сольватированной модельной системе. Результаты потенциальной энергии, среднеквадратичного отклонения (RMSD) и среднеквадратичного отклонения (RMSF) выявили постоянство взаимодействий лида 1 на протяжении 50 нс моделирования MD. Таким образом, предложенные три лида обладают благоприятными свойствами абсорбции, распределения, метаболизма, выделения, токсичности (ADME/T) и обеспечивают основу для проектирования антагонистов nNOS.