Биохимия и аналитическая биохимия

Абстрактный

Виртуальный скрининг на основе электронного фармакофора для идентификации агониста PKA-Cα

Прадип Натараджан, Сандип Сваргам, Канипакам Хема, Бхума Венгамма и Аминени Умамахешвари

Благодаря уникальным функциям PKA-Cα в регуляции сплайсинга тау поочередно в нейронах, что приводит к агрегации тау, что способствует образованию нейрофибриллярных клубков и таупатий, что является отличительной чертой болезни Альцгеймера (БА). PKACα также ингибирует GSK3β, поэтому он стал терапевтической мишенью для вмешательства при БА. В этом исследовании были использованы стратегии e-фармакофора и множественной стыковки, чтобы предложить новые агонисты PKA-Cα. Девять e-фармакофоров были разработаны из девяти сокристаллических структур таким образом, что все критические фармакофорные особенности, вовлеченные в их биологическую активность PKA-Cα, были эффективно картированы. Жесткая стыковка рецепторов (RRD) была выполнена с библиотекой активаторов PKA-Cα, имеющей 3512 скрининговых соединений по форме в направлении PKA-Cα. Для получения лучших лидов комплексы доков были далее подвергнуты расчетам QPLD, IFD и MM-GBSA. Комплекс доков PKA-Cα-lead1 был подвергнут 50-нс моделированию MD. Сравнительный анализ между полученными 25 лидами и 9 сокристаллическими лигандами выявил три лучших лида. Среди трех лид1 имеет наименьший балл стыковки с наименьшей свободной энергией связывания с лучшей ориентацией связывания по отношению к PKA-Cα. Постоянство взаимодействий PKA-Cα-lead1 было выявлено 50-нс моделированием MD. Таким образом, предсказания ADME и результаты моделирования RRD, QPLD, IFD и MD подтвердили, что предложенные три лида могут быть использованы в качестве мощных агонистов для PKA-Cα.