Биоэнергетика: открытый доступ

Абстрактный

Молекулярная динамика ансамбля комплекса белок-лиганд: остаточная энтропия ингибитора усиливает эффективность препарата в бутирилхолинэстеразе

Эрик Джей Сорин, Уолтер Альварадо, Саманта Као, Аметист Рэдклифф, Фук Ла и Йи Ан

Бутирилхолинэстераза является ключевым ферментом, который катализирует гидролиз нейротрансмиттера ацетилхолина и проявляет повышенную активность у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (БА), что делает этот фермент основной целью при лечении БА. Центральное место в этой проблеме и в аналогичных сценариях, связанных с биомолекулярным распознаванием, занимает наше понимание природы комплекса белок-лиганд. Фермент бутирилхолинэстераза изучался с помощью полноатомного, явного растворителя, ансамблевого моделирования молекулярной динамики без ингибитора и в присутствии трех ингибиторов диалкилфенилфосфата известной эффективности с кумулятивной выборкой более 40 мкс. После релаксации этих ансамблей до конформационных равновесий были идентифицированы режимы связывания для каждого ингибитора. В то время как классические модели, которые предполагают значительное снижение конформационных энтропий как белка, так и лиганда, продолжают оставаться предпочтительными в современных исследованиях, наши наблюдения противоречат этим предположениям: связанные лиганды занимают множество конформационных состояний, тем самым стабилизируя комплекс, а также способствуя гибкости белка.