Журнал биомолекулярных исследований и терапии

Абстрактный

Идентификация in-silico потенциальных ингибиторных лигандов против фермента орнитиндекарбоксилазы для сонной болезни человека, вызывающей Trypanosoma brucei

Хуккери С. и Алинн Батиста Амбросио

Орнитиндекарбоксилаза (ODC) катализирует декарбоксилирование орнитина в путресцин. Известно, что это важный этап в биосинтезе полиаминов. Эти полиамины необходимы для роста и пролиферации микробных клеток. Следовательно, фермент ODC является лучшей мишенью для лечения простейшего паразита Trypanosoma brucei, вызывающего африканскую сонную болезнь. ODC является зависимым от 5'-пиридоксальфосфата (PLP), облигатным гомодимерным ферментом с двумя идентичными активными сайтами на интерфейсе димера, включающими домен бета- или альфа-бочонка из одной субъединицы и домен бета-слоя из другой субъединицы. Каталитические остатки вносятся в активный сайт из обоих мономеров. Исследование ODC методом рентгеновской кристаллографии в дикой T. brucei выявило два структурных изменения при связывании лиганда; аминокислотный остаток, в частности Lys-69, замещается путресцином, образуя новое взаимодействие, а боковая цепь Cys-360 перемещается в активный центр. Мутация остатка Cys в аминокислоту Ala или Ser резко снижает энергию Kcat реакции декарбоксилирования. Интересно, что лиганд ZINC01703953 показал взаимодействие с белком ODC, функциональной аминокислотой Lys-69 с докинг-счетом -8,28 из 35 лигандов, протестированных на основе виртуального скрининга (VS) с пакетом AutoDock в текущем исследовании. Обнаружено, что другой лиганд с наивысшим баллом (-9,69), ZINC67855534, взаимодействует с аминокислотными остатками, участвующими в формировании активного центра фермента ODC из нашего текущего эксперимента VS. Следовательно, лиганды ZINC01703953 и ZINC67855534 можно было бы рассматривать в качестве потенциальных кандидатов против T. brucei после дальнейших экспериментальных проверок in vitro.