Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

Выяснение множественных видов активности абиратерона с помощью синтетической химии

Мяолин Хэ, Бен Йи Тью, Стайн CY, Дэррил Райдаут, Суманта К. Пал, Джереми О. Джонс*

Цель: Новые средства для лечения метастатического рака простаты включают класс препаратов, которые действуют в первую очередь путем ингибирования действия фермента CYP17, что приводит к снижению синтеза андрогенов. Было показано, что абиратерон и родственные молекулы снижают экспрессию рецептора андрогенов (AR) и ингибируют его транскрипционную активность в дополнение к ингибированию CYP17. Взаимоотношения структура-активность (SAR), регулирующие подавление AR, изучены меньше, чем ингибирование CYP17 и AR, поэтому мы разработали производные абиратерона с целью лучшего понимания SAR подавления AR.
Методы: Мы синтезировали 17 производных абиратерона с ненасыщенными, циклическими и ациклическими заместителями, содержащими акцепторы водородных связей в положениях C16 и C17. Мы изучили способность этих соединений ингибировать CYP17 и AR и снижать экспрессию AR.
Результаты: Хотя абиратерон был самым мощным регулятором AR down, мы обнаружили, что для AR down-регуляции требуется акцептор водородной связи на ненасыщенном азоте или кислороде в 4-6 ангстремах от C17, но гетероциклическое кольцо не обязательно, как показано на примере активности соединений 4, 8 и 10. Размер и форма заместителей на активных регуляторах AR down-регуляции указывают на то, что сайт связывания около C17 значительно больше, чем пиридиновое кольцо в абиратероне. Мы не обнаружили корреляции между способностью соединения down-регуляции AR и его способностью ингибировать CYP17 или транскрипционную активность AR. Транскрипционная активность AR ингибировалась наиболее сильно молекулами с донорами водородных связей в 2-3 ангстремах от C17. Молекулы с заместителями C16 могли ингибировать транскрипцию AR, но были неактивны в качестве регуляторов AR down, на что указывают соединения 5, 13 и 14. Ингибиторы CYP17 имели ненасыщенный азот (пиридин или гидразин), ориентированный от стероидного остова и перпендикулярный связи C16-C17.
Заключение: Мы определили SAR для регуляции AR down. Полное отсутствие корреляции между SAR для регуляции AR down и ингибированием AR или CYP17 предполагает различные механизмы действия для этих видов деятельности. SAR для регуляции AR down предполагает, что дополнительные боковые цепи акцептора водородной связи в 4-6 ангстремах от C17 могут усиливать активность абиратерона.