Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

Эффекты антитела антиотталкивающей направляющей молекулы C (RGMc/Hemojuvelin) на гепсидин и железо в мышиных ксенотрансплантатах печени и опухолей

Торти С.В. *, Лемлер Э., Мюллер Б.К., Попп А., Торти FM

Цель: Гепсидин — это пептидный гормон, вырабатываемый печенью, который регулирует системный гомеостаз железа. Гепсидин также синтезируется опухолями, где он способствует росту опухоли, увеличивая опухолевую задержку железа. Поэтому целенаправленное снижение гепсидина может быть полезным для снижения роста опухоли. H5F9-AM8 — это антитело, находящееся на стадии доклинической разработки для лечения анемии хронического заболевания, которое снижает синтез гепсидина путем связывания с RGMc, корецептором, участвующим в транскрипционной индукции гепсидина BMP6. Мы исследовали способность H5F9-AM8 действовать как противоопухолевый агент. Методы: Влияние антитела к гемоювелину на синтез гепсидина оценивали с помощью количественной ОТ-ПЦР в культуре ткани и в опухолевых ксенотрансплантатах и ​​печени мышей, получавших H5F9-AM8 или физиологический раствор. Рост опухоли оценивали с помощью измерений штангенциркулем. Уровень сывороточного железа измеряли колориметрически, а уровень тканевого железа измеряли с помощью вестерн-блоттинга и индуктивно-связанной масс-спектрометрии. Результаты: В культуре тканей антитело к гемоювелину H5F9-AM8 значительно снижало синтез гепсидина, стимулированный BMP6, в клетках HepG2 и других раковых клетках. У мышей H5F9-AM8 снижал уровень гепсидина в печени и повышал уровень сывороточного железа, общего железа печени и ферритина печени. Хотя уровень гепсидина в опухолях также был значительно снижен, H5F9-AM8 не снижал содержание железа в опухоли, ферритин или рост опухоли. Заключение: антитело к гемоювелину успешно снижает уровень гепсидина как в опухолях, так и в печени, но оказывает разное действие на эти органы-мишени: оно снижает содержание железа и ферритина в печени, но не снижает содержание железа или ферритина в опухолях и не подавляет рост опухоли. Эти результаты показывают, что, несмотря на их способность индуцировать гепсидин в опухолях, противоопухолевая эффективность системных, нецелевых антагонистов гепсидина может быть ограничена их способностью одновременно повышать уровень железа в плазме. Опухолеспецифические ингибиторы гепсидина могут потребоваться для преодоления ограничений препаратов, нацеленных на синтез как системного, так и опухолевого гепсидина.