Сердечно-сосудистая фармакология: открытый доступ

Абстрактный

Влияние субтотальной почечной нефрэктомии на опосредованный CYP450 метаболизм арахидоновой кислоты: потенциальный игрок в патогенезе ренокардиального синдрома?

Джон Дж. Кингма, Жак Р. Руло, Дэни Патуан, Сильви Пилот, Бенуа Дроле и Шанталь Симар

Предыстория/Цели: Сердечно-сосудистые события распространены у пациентов с ренокардиальным синдромом. Прямая связь между эндотелиальной дисфункцией и увеличением сердечно-сосудистых событий для этого синдрома не установлена; однако причинную роль можно отнести к модуляциям метаболитов эйкозаноидов, опосредованных цитохромом P450 (CYP450), включая эпоксиэйкозатриеновую (EETs), дигидроксиэйкозатриеновую (DHET) и 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоты (20-HETE). В этом исследовании мы изучили межорганные вариации эйкозаноидов, опосредованных CYP450, в ключевых органах у собак с почечной недостаточностью.

Методы: Почечная недостаточность была вызвана двухэтапной субтотальной нефрэктомией (SNx). Биохимические маркеры (сывороточный креатинин, азот мочевины крови) и сердечная гемодинамика измерялись еженедельно. Через 5 недель были проанализированы метаболиты арахидоновой кислоты CYP450 в биоптатах сердца, остаточной почки и печени.

Результаты: Уровень креатинина в сыворотке и азота мочевины в крови был значительно выше в группе SNx (по сравнению с сопоставимыми по времени контрольными группами ложного контроля); гематокрит, масса тела и клиренс креатинина были значительно снижены. Соотношение лимфоцитов и моноцитов, биомаркер сосудистого риска, было ниже (p=NS) у собак SNx. Сердечная гемодинамика была схожей в обеих группах. Уровни 20-HETE в сердце были заметно ниже (p=0,014) у собак SNx; однако 14, 15-DHET, биомаркер растворимой эпоксидгидролазы, не изменился. Соотношение 20-HETE/14, 15-DHET было ниже у этих собак (p=0,003) и могло помочь объяснить потерю ауторегуляции в этой экспериментальной модели. В биопсиях почек и печени собак SNx уровень 20-HETE имел тенденцию к повышению, а 14, 15-DHET — к понижению (p=NS) по сравнению с контрольной группой, соответствующей по времени; для 20-HETE/14, 15-DHET никаких изменений не наблюдалось.

Заключение: У собак с повреждением почек наблюдалось выраженное снижение уровней сердечных 20-HETE и 20-HETE/14, 15-DHET, но никаких изменений в этих метаболитах CYP450 не наблюдалось в биопсиях почек или печени. Таким образом, повреждение почек, по-видимому, вызывает значительные изменения в метаболитах CYP450, которые могут инициировать эндотелиальную дисфункцию и сосудистое воспаление даже в отдаленных органах. Манипулирование этими путями может в конечном итоге стать потенциальной фармакологической целью для ограничения дисфункции сосудов в условиях ренокардиального синдрома.