Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

Пролекарства 5-фтордезоксиуридина (FUdR) двойного действия: гибель клеток, вызванная 3'-O-ретиноил-5-фтор-2'-дезоксиуридином и 5'-O-[бис(2,2,2,-трихлорэтил)фосфорил-3'-O-бутаноил]-5-фтор-2'-дезоксиуридином

Цупинг Ся, Эдвард Э. Кнаус, Леонард И Вибе *

Сообщалось о нескольких новых пролекарствах 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FUdR) с постулированными двойными механизмами противораковой активности, основанными на цитотоксичности нуклеозидов и клеточной дифференциации, индуцированной ретиноевой кислотой/масляной кислотой. Сообщалось, что O-ретиноил- и O-бутаноил-эфиры FUdR более эффективны и имеют более широкий спектр противоракового действия, чем FUdR или 5-фторурацил (FU) против банка линий раковых клеток человека. В настоящее время сообщается об индукции некроза или апоптоза в клетках HL-60 3'-O-ретиноил-5-фтор-2'-дезоксиуридином (RFUdR) и замаскированным нуклеотидом бутирилового эфира, 5'-O-бис(трихлорэтил)фосфорил-3'-O-бутаноил-5-фтор-2'-дезоксиуридином (BTCEP-BFUdR). Апоптоз был основным путем гибели клеток HL-60, вызванной RFUdR (1 × 10-5 M), независимо от времени воздействия. Напротив, апоптоз и некроз были одинаково очевидны после воздействия BTCEP-BFUdR (1 × 10-5 M) в течение 48 ч, что аналогично эффекту FUdR. Эти данные in vitro подтверждают модель цитотоксичности, в которой высвобождение нуклеозида (FUdR) и клеточного дифференциатора (полностью транс-ретиноевая кислота, RA или бутират, NaBu) из соответствующих пролекарств действует синергически, вызывая большее уничтожение клеток.