Журнал экспериментальной и экспериментальной фармакологии

Абстрактный

Лекарственные мишени и идентификация биомаркеров с помощью компьютерного исследования сигнального пути Notch человека

Сайкат Чоудхури, Рам Руп Саркар*

Сигнальный путь Notch широко задействован в контроле различных клеточных функций, определении судьбы клеток и обновлении стволовых клеток у человека, но аберрантная активность в раковых стволовых клетках может вызывать различные типы рака. Понимание сложности этого пути для определения важных мишеней для терапии рака и подавления активности пути без влияния на нормальные функции имеет первостепенное значение для клинических и экспериментальных фармакологов. Для разработки терапевтической стратегии отсутствие подробных молекулярных взаимодействий, сложных регуляций и перекрестных связей с другими путями представляет собой серьезную проблему для получения последовательного понимания этого пути. Это побудило нас реконструировать крупнейший специфичный для клеток человека путь Notch с большим количеством молекул и взаимодействий, доступных из литературы и баз данных. Чтобы определить вероятные лекарственные мишени и биомаркеры для прогноза рака, мы также провели вычислительное исследование пути с использованием структурного и логического анализа и определили важные белки-концентраторы, перекрестные связи и механизмы обратной связи. Моделирование модели проверено с использованием сообщенного профиля экспрессии мРНК в клеточной линии глиобластомы, и прогнозы не только показывают значительную точность, но и способны идентифицировать неопределенные выражения. Из нашего моделирования, чтобы идентифицировать новые комбинации целевых белков лекарств и лучшую замену для ингибирования ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ, мы предложили два альтернативных сценария: частичное подавление целевых белков Notch NICD1 и HIF1A; и полное подавление NICD1 и MAML в клеточной линии глиобластомы. Этот реконструированный сигнальный путь Notch и вычислительный анализ для идентификации новых биомаркеров и комбинированных лекарственных мишеней будут полезны для будущего анализа in-vitro и in-vivo для контроля различных видов рака.