Мозговые расстройства и терапия

Абстрактный

DNA-PK и P38 MAPK: сговор киназ при болезни Альцгеймера?

Джйотшна Канунго

Патогенез болезни Альцгеймера (БА), характеризующийся преобладающей гибелью нейронов и внеклеточным отложением амилоидных бляшек, плохо изучен. В мозге при БА были зарегистрированы повреждения ДНК ниже по течению от сниженной способности к восстановлению ДНК. Нейроны в основном используют механизм для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), который представляет собой негомологичное соединение концов (NHEJ). NHEJ требует активности ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK). DNA-PK — это голофермент, включающий каталитическую субъединицу p460 кДа (DNA-PKcs) и ее активатор Ku, гетеродимер субъединиц p86 и p70. Ku сначала связывается, а затем рекрутирует DNA-PKcs к двухцепочечным концам ДНК до начала процесса NHEJ. Исследования показали снижение активности NHEJ, а также уровней белка DNA-PKcs и Ku в мозге при БА, что предполагает возможный вклад нерепарированных DSB в развитие БА. Однако нормальный стареющий мозг также показывает сниженные уровни DNA-PKcs и Ku, что ставит под сомнение идею о какой-либо прямой связи между NHEJ и AD. Другая киназа, p38 MAPK, индуцируется различными агентами, повреждающими ДНК, и самим DSB. Увеличение повреждения ДНК с возрастом может индуцировать p38 MAPK, и его индукция может поддерживаться, когда репарация ДНК в мозге скомпрометирована со сниженной активностью DNA-PK. В совокупности эти два события могут потенциально подготовить почву для неправильной нервной системы, приближающейся к AD.