Журнал исследований и терапии стволовых клеток

Абстрактный

Моделирование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, специфичных для конкретных заболеваний: взгляд на патофизиологию заболеваний, связанных с белком, содержащим валозин (VCP)

Эрик Дек, Дэвид Фергюсон, Анжель Налбандян, Мэттью Гаргус, Вирал Катерия, Абель Ибрагим, Майя Хэтч, Прачи Рана, Мэри Лан, Катрина Дж. Ллевеллин, Ханс Кейрстед и Вирджиния Э. Кимонис

Заболевание, содержащее белок валозин (VCP), является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным мутациями в гене VCP и связанным с прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией. У больных людей наблюдается поразительное крыловидное разгибание лопаток из-за слабости плечевого пояса. В настоящее время не существует доступных методов лечения, и пациенты умирают рано от сердечной и дыхательной недостаточности, как правило, в возрасте 40–50 лет. Генерация специфичных для заболевания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) предлагает новую платформу для исследования механизмов заболевания VCP и потенциальных методов лечения, аналогичных другим моделям заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (БАС), мышечную дистрофию Дюшенна (МДД), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Беста (БД) и ювенильный сахарный диабет I типа (СД1). В данной работе мы сообщаем о создании и характеристике линии человеческих iPSC для изучения клеточных и молекулярных процессов, лежащих в основе заболевания VCP. Линия VCP iPSC экспрессировала специфические маркеры плюрипотентности NANOG, SSEA4, OCT-4, TRA-1-81 и демонстрировала характерную морфологию. Мы дифференцировали линию клеток человека iPSC в нейрональную линию, подтвержденную окрашиванием TUJ-1, нейрональным маркером β-тубулина класса III. Мы обнаружили более высокие уровни экспрессии белков убиквитина (Ub), TAR DNA binding protein-43 (TDP-43), Light Chain 3-I/II (LC3), p62/SQSTM1 и оптинурина (OPN) в нейронной линии iPSC по сравнению с контрольной нейронной линией. В совокупности наши результаты показывают, что технология пациент-специфических iPSC может обеспечить полезное моделирование заболеваний для понимания сложных механизмов и новых методов лечения VCP и связанных с ним расстройств.