Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Сравнительная биодоступность двух таблетированных форм амифампридина с пищей и без нее, а также влияние ацетиляторного статуса на фармакокинетический эффект пищи

Кейт Д. Галликано*, Гэри Ингенито, Ардешир Каданг, Питер Болдинг

Предыстория: Предыдущие исследования не оценивали, являются ли два фармацевтически неэквивалентных таблетированных продукта, содержащих амифампридин, Ruzurgi ^® (амифампридин) и Firdapse ^® (амифампридина фосфат), биоэквивалентными в условиях голодания и приема пищи, и влияет ли статус ацетилирования на величину эффекта пищи. Поэтому мы сравнили биодоступность таблетки амифампридина 10 мг относительно таковой таблетки амифампридина фосфата 10 мг (базовый эквивалент) в состоянии голодания после потребления высокожирной пищи и в состоянии голодания, и исследовали влияние приема пищи на фармакокинетику амифампридина и его неактивного 3- N -ацетилового метаболита у субъектов, оцениваемых на медленный или быстрый/промежуточный статус метаболизатора N -ацетилтрансферазы 2 (NAT2).

Методы: Двадцать (20) здоровых взрослых мужчин и женщин-добровольцев были включены в это открытое, рандомизированное, четырехэтапное, двухпоследовательное, четырехпериодное, перекрестное, однократное, пероральное сравнительное исследование биодоступности и влияния на пищу. Восемнадцать (18) человек (мужчин: 10; женщин: 8; медленный метаболизатор NAT2: 9; быстрый/промежуточный метаболизатор NAT2: 9) завершили все четыре периода. Концентрации в плазме и фармакокинетические характеристики амифампридина и 3- N -ацетиламифампридина определялись методом ЖХ-МС/МС. Профили безопасности двух продуктов оценивались на основе мониторинга нежелательных явлений, медицинских осмотров и клинических лабораторных тестов.

Результаты: По сравнению с быстрыми/промежуточными ацетиляторами, медленные ацетиляторы имели статистически значимые в 5,5–8,9 раз более высокие значения C _max и AUC амифампридина и в 1,8 раза более продолжительное t _½z (от 1,48 до 2,62 часов), а также на 22–31% более низкие значения AUC и C _{max 3-} N -ацетиламифампридина . Значения метаболита t _½z были схожи между двумя фенотипами (быстрый/промежуточный: 3,50 часов; медленный: 3,66 часов). В условиях голодания и приема пищи 90% доверительные интервалы для среднеквадратических соотношений исследуемого (Ruzurgi ^® ) и контрольного (Firdapse ^® ) лечения находились в пределах стандартного диапазона эквивалентности (80%, 125%) для параметров C _max , AUC _0-t и AUC _0-∞ для амифампридина и метаболита. Для пациентов с быстрым/промежуточным ацетилятором прием пищи с высоким содержанием жиров значительно снижал AUC амифампридина на 34%-40% и C _max на 69%. Для пациентов с медленным ацетилятором AUC не зависела от пищи, но C _max снижалась на 39%. Однократные пероральные дозы хорошо переносились в условиях голодания и приема пищи.

Заключение и выводы: Пиковое и общее воздействие амифампридина и его метаболита на плазме было эквивалентным для двух продуктов после однократной дозы 10 мг натощак или после еды. Таким образом, режимы дозирования Ruzurgi ^® и Firdapse ^® можно считать взаимозаменяемыми в голодном и сытом состоянии.

Пища с высоким содержанием жиров снизила пиковое и общее воздействие амифампридина и 3- N -ацетиламифампридина в плазме, но эффект был более выраженным для амифампридина у людей с быстрым/средним ацетиляторным статусом, что указывает на важность знания статуса ацетилятора у человека, чтобы избежать потенциальной недостаточной дозировки любого из продуктов при приеме пищи с высоким содержанием жиров.