Журнал фармакогеномики и фармакопротеомики

Абстрактный

Стратегии исследования рака и лечение рака

Татьяна Абаффи

Иматиниб мезилат (Гливек) — это ингибитор тирозинкиназы, который в настоящее время используется для лечения лейкемии с положительной тирозиновой киназой (TK) BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region–vabl ABelson murine Leukemia virus oncogene), а также гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST). Иматиниб представляет собой одну из редких историй успеха в разработке лекарств [1]. Иматиниб связывается с каталитическим сайтом киназы и захватывает ее в неактивной конформации. Этот успех стал возможен благодаря десятилетиям интенсивных и совместных исследований, которые привели к открытию участия этой протеинкиназы в опухолевой патологии. Однако этот успех, хотя и впечатляющий, не был бессмертным. Развилась резистентность к препарату. Устойчивость к препаратам часто связана с хроническим лечением противораковыми препаратами и, вероятно, обусловлена ​​общей геномной нестабильностью, хорошо задокументированной при раке. Было показано, что активация индуцированной цитидиндезаминазы (AICD), фермента, который преобразует цитидин в уридин, вызывая разрывы ДНК и гипермутации, также вызывает мутации в BCR-ABL TK, что приводит к резистентности к иматинибу. Недавно выявленная сложность поликлональной резистентности у пациентов с резистентной к иматинибу GIST предполагает, что один препарат следующего поколения вряд ли будет подавлять все мутантные клоны у данного пациента.