Журнал фармакогеномики и фармакопротеомики

Абстрактный

Мутации BRAF и их значение в молекулярно-таргетной терапии рака желудочно-кишечного тракта

Сёдзи Симояма

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) стал важной терапевтической мишенью при раке желудочно-кишечного тракта, особенно при колоректальном раке. Стимуляция EGFR активирует по крайней мере пять внутриклеточных сигнальных каскадов, таких как RAS/RAF/MEK (митоген-активируемая ERK активирующая киназа)/ERK (внеклеточная сигнально-регулируемая киназа), PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназа)/PTEN (гомолог фосфатазы и тензина)/AKT (гомолог онкогена вируса тимомы мышей v-akt), STAT (трансдуктор сигнала и активатор транскрипции), фосфолипаза C и SRC/FAK (киназа фокальной адгезии). Они либо фосфорилируют свои целевые белки в цитоплазме, либо передают сигналы от рецептора фактора роста к ядру, тем самым инициируя последующую экспрессию генов, которые регулируют пролиферацию клеток, дифференцировку, ангиогенез и выживание [1]. Недавно были разработаны моноклональные антитела для воздействия на EGFR и ингибирования последующих клеточных реакций. Они включают в себя антитела против EGFR, такие как цетуксимаб (химерное моноклональное антитело иммуноглобулина G1), панитумумаб (полностью человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G2) и трастузумаб (моноклональное антитело против рецептора человеческого эпидермального фактора роста-2 (HER2), а также ингибиторы домена тирозинкиназы (TK) EGFR или последующих молекул, таких как гефитиниб, эрлотиниб (оба ингибиторы EGFR-TK), лапатиниб (двойной ингибитор HER2-TK и EGFR-TK), сунитиниб (ингибитор TK различных видов белков) и сорафениб (ингибитор RAF, молекулы, расположенной ниже по течению от RAS). Среди них цетуксимаб, панитумумаб и трастузумаб получили наиболее интенсивное внимание исследований, и их эффективность была четко продемонстрирована, особенно при раке желудка и колоректальном раке. Однако также является фактом, что эта эффективность иногда скромна, поскольку объективные показатели ответа составляют в лучшем случае 50% при добавлении трастузумаба к химиотерапии - даже среди пациентов с раком желудка с положительным статусом HER-2 [2], или от 8 до 11% при монотерапии цетуксимабом [3,4] или памитумумабом [5,6] у пациентов с колоректальным раком. Таким образом, предполагается, что эффективность ограничена определенным сегментом пациентов. Поэтому срочно необходимо идентифицировать прогностические маркеры ответа и резистентности при проведении терапии, нацеленной на EGFR, чтобы стратифицировать тех пациентов, которые получают от них наибольшую пользу. Это, в свою очередь, устраняет ненужное или бесполезное лечение и снижает расходы на здравоохранение, в конечном итоге позволяя индивидуализировать лечение.