Журнал исследований и терапии стволовых клеток

Абстрактный

Блокада аутокринной сигнализации TGF-β подавляет фенотип стволовых клеток, выживаемость и метастазирование клеток рака молочной железы у мышей

Чжао Лю, Абхик Бандйопадхай, Роберт В. Николс, Лонг Ван, Эндрю П. Хинк, Шуй Ван и Лу-Чжэ Сунь

Сигнализация трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) вовлечена в управление прогрессированием опухоли и метастазированием путем индукции признаков, подобных стволовым клеткам, в некоторых линиях человеческих раковых клеток. В этом исследовании мы использовали новую линию мышиных клеток NMuMG-ST, которая приобрела фенотипы раковых стволовых клеток (CSC) во время спонтанной трансформации нетрансформированной линии мышиных клеток молочной железы NMuMG, чтобы исследовать роль аутокринной сигнализации TGF-β в регуляции их выживания, метастатической способности и поддержании характеристик раковых стволовых клеток. Мы ретровирусно трансдуцировали доминантно-негативный рецептор TGF-β типа II (DNRII) в клетку NMuMG-ST, чтобы отменить аутокринную сигнализацию TGF-β. Экспрессия DNRII снижала чувствительность клеток NMuMG-ST к TGF-β в различных клеточных анализах. Блокада аутокринной сигнализации TGF-β снизила способность клетки расти независимо от якоря и противостоять апоптозу, вызванному дефицитом сыворотки. Эти фенотипы были связаны с пониженными уровнями активных и фосфорилированных AKT и ERK, а также экспрессией Gli1, что предполагает, что эти пути способствуют росту и выживанию этой модельной системы. Что еще интереснее, отмена аутокринной сигнализации TGF-β также привела к ослаблению нескольких особенностей, связанных со стволовыми клетками молочной железы , включая эпителиально-мезенхимальный переход, образование маммосферы и экспрессию маркеров стволовых клеток. При ксенотрансплантации бестимусным голым мышам также было обнаружено, что клетки DNRII подвергались апоптозу и вызывали значительно более низкую нагрузку метастазов в легких, чем контрольные клетки, даже несмотря на то, что они образовывали опухоли ксенотрансплантата аналогичного размера. Таким образом, наши результаты указывают на то, что аутокринная передача сигналов TGF-β участвует в поддержании и выживании популяции стволоподобных клеток, что приводит к повышению метастатической способности клеток рака молочной железы у мышей.