Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Биоэквивалентность и дозопропорциональность ингаляционного флутиказона фуроата

Энн Аллен, Джо Бал, Элисон Мур, Салли Стоун и Ли Томбс

Флутиказона фуроат (ФФ), новый ингаляционный кортикостероид, доставляемый через ингалятор сухого порошка ELLIPTA, разрабатывается как ингаляционное лечение астмы один раз в день. Исследование 1 было частично рандомизированным, открытым, четырехсторонним перекрестным, исследованием с однократной и повторной дозой на здоровых субъектах (n=36) для оценки того, увеличивается ли системное воздействие ФФ пропорционально при различных концентрациях ФФ (50 мкг, 100 мкг и 200 мкг), и для определения абсолютной биодоступности ингаляционного порошка ФФ. Исследование 2 было рандомизированным, открытым, повторным, шестисторонним перекрестным исследованием с однократным введением на здоровых субъектах (n=30) для определения биоэквивалентности ингаляционного порошка FF (конфигурация с одной полоской) по сравнению с ингаляционным порошком FF (конфигурация с двумя полосками) и с ингаляционным порошком флутиказона фуроата/вилантерола (FF/VI). Популяционный фармакокинетический анализ также проводился на разреженных образцах, собранных у пациентов с астмой в пяти исследованиях фазы III, проведенных с FF/VI или FF.

В целом, системное воздействие FF, измеренное по AUC(0-∞) однократной дозы, было дозо-пропорциональным, в то время как Cmax показало менее чем пропорциональное увеличение. Ингаляционная абсолютная биодоступность FF составила 14%. Биоэквивалентность не была продемонстрирована для FF single-strip по сравнению с FF two-strip или FF/VI, поскольку предполагаемый 90% доверительный интервал для отношения скорректированных геометрических средних для AUC и Cmax не полностью попадал между 0,8000-1,2500. Однако эта разница соответствовала более высокой вдыхаемой массе, доставляемой партией продукта single-strip, использованного в этом исследовании.

Хотя формальное исследование биоэквивалентности показало более высокую экспозицию с однополосным ФФ ELLIPTA по сравнению с двухполосным ФФ или ФФ/VI, результаты популяционного фармакокинетического анализа данных у астматиков показывают, что нет заметной разницы в системном воздействии между конфигурациями ФФ (однополосный, двухполосный или ФФ/VI). У здоровых субъектов все виды лечения были в целом безопасными, и никаких новых проблем безопасности не было выявлено при этих сверхтерапевтических ингаляционных дозах ФФ (до 1200 мкг) и высокой внутривенной дозе ФФ (250 мкг).