Реза Шейхнежад*, Фарзане Ашрафи, Ардешир Талеби, Бахар Мазахери, Фатиме Муслеми, Мехди Нематбахш
Предыстория: Неходжкинская лимфома является седьмым по распространенности видом рака в клинике. Лимфому можно лечить с помощью недавно разработанных антиапоптотических ингибиторов малых молекул bcl-2, таких как ABT-199 или венетоклакс. Однако большинство малых молекул имеют многочисленные побочные эффекты, и рак быстро становится устойчивым к ним. PNT100 — это ингибитор bcl-2 на основе ДНК, который показал большую эффективность и безопасность при лечении опухолей неходжкинской лимфомы. Однако липосомальный носитель (smarticles), который использовался для доставки PNT100, в конечном итоге не продемонстрировал надежной эффективности в последнем клиническом исследовании, проведенном ProNai Therapeutics (теперь называется Sierra Technology). Высокая стоимость липосомальных носителей делает этот целевой препарат менее доступным. Кроме того, липосомальные компоненты также могут иметь некоторые незначительные побочные эффекты, как сообщалось в пилотном исследовании фазы II. В этом исследовании мы исключили липосому и использовали специфическую эпигенетическую модификацию для доставки этих 24-п.н. олигонуклеотидов (PNT100) без использования дополнительных химических веществ и назвали ее Бицелин.
Методы: В этом исследовании безопасность Бицелина определялась путем оценки цитопении, нефротоксичности и гепатотоксичности этого препарата на здоровых животных моделях (крысах). Крысы в экспериментальной группе получали Бицелин (20 мг/кг/день) в течение 5 дней в неделю. Лечение продолжалось в течение 3 последовательных недель. Образцы крови и мочи собирались для оценки, а затем крысы были умерщвлены. Ткани почек и печени фиксировались в формалине 10% для проведения гистологического исследования с использованием окрашивания H&E.
Результаты: Результаты in vitro и in vivo ясно демонстрируют, что Bicelin является целевым и высокобезопасным. Мы не наблюдали цитопении при проведении анализов крови после 15 последовательных инъекций Bicelin; Анализ мочи не выявил существенных различий между экспериментальной и контрольной группами, и не было нефротоксичности или гепатотоксичности при исследовании тканей почек и печени.
Заключение: Основываясь на наших исследованиях безопасности in vitro и in vivo , наш ингибитор bcl2, Bicelin, намного безопаснее и примерно в 10 раз эффективнее, чем его липосомальная форма (PNT2258). Учитывая доклинические исследования фазы I и II PNT2258, ожидается, что Bicelin будет очень безопасным и эффективным в клинике.