Фармацевтика Аналитика Акта

Абстрактный

Атипичная кинетика глюкуронирования вальпроевой кислоты in vitro и in vivo у людей

Харви Вонг, Бинфэн Ся, Винсент Тонг, Санджив Кумар и Джейн Р. Кенни

Атипичная кинетика наблюдалась in vitro для ферментативных реакций, катализируемых как цитохромом P450, так и UDP-глюкуронозилтрансферазой. Кинетика образования вальпроевой кислоты-глюкуронида (VPA-глюкуронида) in vitro и in vivo была исследована на людях.
Кинетика образования VPA-глюкуронида была исследована in vitro с использованием криоконсервированных гепатоцитов человека (пул из 10). Оценки Vmax app (39,5 ± 3,3 пмоль/мин/106 клеток), S50 app (224 ± 34 мкМ) и n (2,34 ± 0,28) были получены путем подгонки скорости образования VPA-глюкуронида против данных концентрации инкубации VPA к уравнению Хилла. Графики In vitro Иди-Хофсти были «зацеплены» и характерны для атипичной сигмоидальной/автоактивационной кинетики.
Графики Иди-Хофсти скорости образования VPA-глюкуронида in vivo (рассчитанные на основе данных о скорости экскреции VPA-глюкуронида с мочой) были построены с использованием данных четырех людей, которым перорально вводили дозу VPA 1000 мг [1]. Положительный наклон линий линейной регрессии для этих графиков соответствовал атипичной сигмоидальной/аутоактивационной кинетике in vivo.
Подводя итог, можно сказать, что эти данные основаны на наших предыдущих наблюдениях на овцах и впервые демонстрируют, что образование VPA-глюкуронида демонстрирует атипичную кинетику in vitro в гепатоцитах человека. Доступные данные in vivo согласуются с результатами in vitro, предполагающими, что глюкуронирование VPA демонстрирует атипичную сигмоидальную/аутоактивационную кинетику in vivo у людей.