Мозговые расстройства и терапия

Абстрактный

Анатабин ослабляет фосфорилирование и олигомеризацию тау у трансгенных мышей с тау P301S

Дэниел Пэрис, Дэвид Болье-Абделахад, Ганиа Айт-Гезала, Венкат Матхура, Мегха Верма, Алекс Э. Роэр, Джон Рид, Фиона Кроуфорд и Майкл Маллан

Ранее мы показали, что природный алкалоид анатабин проявляет некоторые противовоспалительные и снижающие уровень амилоида Альцгеймера (Aβ) свойства в центральной нервной системе, связанные со сниженной активацией STAT3 и NFkB. Здесь мы исследовали влияние хронического перорального лечения анатабином в модели тауопатии. Мы обнаружили, что анатабин снижает частоту возникновения паралича и аномального рефлекса разгибания задних конечностей, одновременно улучшая показатели ротарода у трансгенных мышей с мутантным человеческим тау P301S (Tg Tau P301S), что позволяет предположить, что анатабин задерживает прогрессирование заболевания в этой модели тауопатии. Анализ гомогенатов головного и спинного мозга показывает, что анатабин снижает фосфорилирование тау в нескольких соответствующих эпитопах болезни Альцгеймера (БА) и снижает уровни патологических конформеров/олигомеров тау как в растворимых, так и в нерастворимых фракциях детергента. Патологическое снижение видов тау, вызванное анатабином, сопровождалось снижением экспрессии Iba1, что предполагает уменьшение микроглиоза в головном и спинном мозге мышей Tg Tau P301S. Кроме того, мы обнаружили, что введение анатабина увеличивает фосфорилирование ингибирующего остатка (Ser9) гликогенсинтазы киназы-3β, первичной тау-киназы, связанной с патологией AD, что обеспечивает возможный механизм наблюдаемого снижения фосфорилирования тау. Эти данные подтверждают дальнейшее изучение анатабина как возможного агента, модифицирующего заболевание, при нейродегенеративных тауопатиях и, в частности, AD, поскольку анатабин также проявляет свойства снижения Aβ.