Раммохан Шукла
Постановка проблемы: БДР характеризуется гетерогенными симптомами, включая плохое настроение, ангедонию и когнитивные нарушения. Течение заболевания часто следует периодической траектории (рис. 1), которая включает повторяющиеся эпизоды нарастающей тяжести, продолжительности и прогрессирующей резистентности к антидепрессантам, разделенные постепенно укорачивающимися фазами частичной или полной ремиссии, что часто приводит к хронической и резистентной к лечению депрессии с ухудшением функциональной подготовленности. Примечательно, что исследования до сих пор были в основном сосредоточены на различиях между контрольными и больными БДР субъектами. Молекулярные изменения на разных фазах БДР в значительной степени остаются неизвестными. Методология и теоретическая ориентация: Для решения этой проблемы мы провели РНКсеквенирование 90 посмертных образцов ткани субгенуальной передней поясной коры, полученных от одной контрольной (n=20) и четырех групп БДР в 1) первом эпизоде депрессии (n=20); 2) состоянии ремиссии после первого эпизода (n=15); 3) рецидивирующие стадии депрессивного эпизода (n=20) и 4) стадии ремиссии после рецидивирующих эпизодов (n=15). Интегрируя имеющиеся одноклеточные РНК-секвенирование и транскриптомный профиль на основе лекарств с использованием подходов машинного обучения и сетевой биологии, мы искали специфические для клеток молекулярные изменения, причинные биологические пути, а также молекулы лекарств и их мишени, вовлеченные в БДР. Результаты: Сначала были охарактеризованы гены и биологические пути, связанные с различными фазами БДР, и их клеточные корреляты. Подмножество CRH, VIP и SST положительных интернейронных нейронов показало значительную связь с траекторией заболевания (p-value <3x10-3). Затем, используя причинно-вероятностную байесовскую сеть, мы показали, что БДР связано с биологическими изменениями, которые включают процессы иммунной системы (FDR <8,67x10-3), реакцию цитокинов (FDR <4,79x10-27) и компоненты окислительного стресса (FDR <2,05x10-3). Лекарства и связанные с ними целевые белки, которые воспроизводят или обращают профили экспрессии причинных путей, в основном обладали антидепрессантными и антипсихотическими свойствами. Заключение и значимость: эти результаты подтверждают установленные клинические доказательства БДР на молекулярном уровне и описывают новый метод открытия лекарств путем нацеливания на пути, вызывающие болезни.