Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Модель поглощения ЛПНП на основе клеток in vitro для скрининга модуляторов PCSK9

Вэймин Сюй и Личжи Лю

PCSK9 играет важную роль в метаболизме холестерина, контролируя уровень рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR). Недавние популяционно-генетические исследования показали, что PCSK9 является генетически подтвержденной мишенью для снижения LDLc. Несколько антител к PCSK9 в настоящее время проходят испытания фазы II/III у пациентов с гиперхолестеринемией с многообещающими результатами. Однако разработка новых соединений, которые ингибируют функцию PCSK9, является фармацевтически предпочтительнее, чем пути антител и siRNA. Недавно мы разработали клеточный функциональный анализ, включающий рекомбинантный белок PCSK9 для высокопроизводительного скрининга клеток печени человека HepG2. Пилотный скрининг библиотеки соединений NINDS оказался успешным в идентификации нескольких потенциальных соединений при повторном скрининге. Одно из ведущих соединений, колхицин, было дополнительно подтверждено с помощью вестерн-блоттинга на предмет деградации LDLR, опосредованной PCSK9, в дозозависимом анализе. Колхицин — это рецептурный препарат для лечения острых приступов подагры и семейной средиземноморской лихорадки. Идентификация колхицина как модулятора функции PCSK9 подчеркивает потенциал нового использования этого препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.