Журнал биоэквивалентности и биодоступности

Абстрактный

Оценка потенциала взаимодействия лекарственных средств, опосредованного цитохромом P450 3A4, при использовании десвенлафаксина

Элис Николс, Яли Лян, Кайл Матшке, Джефф Пол, Джессика Берле, Джоэл Позенер, Ален Патат, Шеннон Любачевски, Габриэль Брэйли и Таня Рэми

Была проведена серия из 3 открытых, 2-периодных последовательных исследований для оценки влияния десвенлафаксина на метаболизм, опосредованный ферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), и влияния ингибирования CYP3A4 на метаболизм десвенлафаксина. Исследование 1 оценивало однократную дозу десвенлафаксина 400 мг, вводимую отдельно или с ингибитором CYP3A4 (кетоконазолом [400 мг/день в течение 8 дней]). Исследования 2 и 3 оценивали однократную дозу субстрата CYP3A4 (мидазолама [4 мг]), вводимую отдельно или с многократными дозами десвенлафаксина 400 мг и 50 мг (рекомендуемая терапевтическая доза) соответственно, для оценки потенциального ингибирующего эффекта десвенлафаксина. В исследовании 1 пиковая концентрация десвенлафаксина в плазме (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени (AUC) геометрических наименьших квадратов средних соотношений (десвенлафаксин и кетоконазол против десвенлафаксина отдельно) составили 108% (90% доверительный интервал [ДИ], 100% до 117%) и 143% (90% ДИ, 138% до 149%) соответственно. Общий оральный клиренс снизился на 29% при совместном приеме кетоконазола. В исследованиях 2 и 3 средние геометрические наименьшие квадраты Cmax и AUC (мидазолам и десвенлафаксин против мидазолама в отдельности) составили 84% (90% ДИ, 72%–97%) и 69% (90% ДИ, 61%–78%) соответственно для дозы десвенлафаксина 400 мг и 86% (90% ДИ, 79%–94%) и 71% (90% ДИ, 65%–78%) соответственно для дозы десвенлафаксина 50 мг. Серьезных нежелательных явлений или связанных с безопасностью прекращений приема не наблюдалось. Десвенлафаксин минимально метаболизируется CYP3A4 и, по-видимому, не ингибирует CYP3A4.