Журнал исследований и терапии стволовых клеток

Абстрактный

Приобретение поведения раковых стволовых клеток играет роль в устойчивости к комбинированной химиотерапии и прогнозе при раке головы и шеи

Синдху Говиндан Валиявидан, Баладжи Рамачандран, Джаярам Илиараджа, Равиндра Д.Р., Бонни Ли Джеймс, Кулсум Сафина, Раманан Пандиан, Ганготри Сиддаппа, Дебашиш Дас, Нишина Р., Аравиндакшан Джаяпракаш, Викрам Кекатпуре, Уэсли Хикс-младший, Мони А. Куриакосе и Амрита Суреш

Цель: плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) демонстрирует исключительный первоначальный ответ на индукционную химиотерапию; тем не менее, локорегиональный рецидив широко распространен и не до конца изучен. В этом исследовании мы изучили роль раковых стволовых клеток (CSC) в опосредовании химиорезистентности с использованием когорт пациентов и моделей клеточных линий.
Методы: Профилирование маркеров CSC проводилось у первичных нелеченных (когорта I, N=33) и рецидивирующих после лечения (когорта II, N=27) пациентов с HNSCC с помощью количественной ПЦР (Q-PCR) и иммуногистохимии (IHC). Прогностическое значение этих маркеров оценивалось с помощью ROC-кривых и логистического регрессионного анализа. Поведение, связанное со стволовыми клетками, у линий клеток TPFR с лекарственной устойчивостью оценивалось по экспрессии маркеров CSC и другим свойствам, таким как самообновление, миграция и туморогенность.
Результаты: у пациентов с рецидивом после лечения наблюдалась повышенная экспрессия маркеров CSC (CD44, ABCG2 и NOTCH1) по сравнению с группой, не получавшей лечения. Кроме того, CD44 (p=0,028) и ABCG2 (p=0,019) в сочетании были плохими прогностическими факторами (AUC 0,76). Резистентные клеточные линии (Hep-2 TPFR и CAL-27 TPFR) были дополнительно охарактеризованы для определения роли CSC в лекарственной устойчивости. Аналогично пациентам, эти клетки показали обогащение клеток CD44+, сопровождавшееся повышенным образованием сфероидов (p<0,005) и миграционной способностью (p<0,05). Повышение регуляции маркеров CSC (CD133, BMI и NOTCH1) и их мишеней, опосредующих резистентность, таких как транспортеры лекарств и пути выживания/антиапоптоза, предполагало возможные причинные механизмы. Кроме того, более высокая клоногенная выживаемость в присутствии цисплатина (p<0,05) указывает на повышенную способность к самообновлению с лекарственной устойчивостью. Hep-2 TPFR (102 клеток) также показал повышенную туморогенность (2/3; 9,5-кратное увеличение опухолевой нагрузки) по сравнению с родительскими (1/3; 6-кратное).
Заключение: Наши результаты показывают, что комбинированная химиотерапия TPF обогащает резидентный кэш CSC, в конечном итоге приводя к лекарственной устойчивости. Следовательно, у подгруппы пациентов эти лекарственно-устойчивые CSC могут способствовать рецидиву заболевания.