Сердечно-сосудистая фармакология: открытый доступ

Абстрактный

Новый ингибитор ASK AGI-1067 ингибирует активацию ASK1, опосредованную TLR-4, предотвращая диссоциацию тиоредоксина от ASK1

Ли И, Чжэн С, Лонг Л, Дженни Чжоу Х, Цзи В и Мин В

Типом клеток, который обычно ограничивает воспалительный и атеросклеротический процесс, является сосудистая эндотелиальная клетка (EC), которая может регулироваться провоспалительными и различными стрессами. Toll-подобный рецептор-4 (TLR4) играет важную роль в патогенезе атеросклероза, в частности, активируя киназу 1, регулирующую сигнал апоптоза (ASK1), чтобы инициировать активацию путей MAP-киназ и экспрессию воспалительных генов. В настоящем исследовании мы проверяем гипотезу о том, что AGI-1067 действует как противовоспалительное средство, ингибируя активацию ASK1 в человеческих EC. Предварительная обработка человеческих аортальных эндотелиальных клеток AGI-1067 ингибирует активацию ASK1, индуцированную лигандом TLR4 (LPS), и нижестоящие p38 и c-Jun N-терминальная киназа (JNK) MAP-киназы. ЛПС диссоциируют два эндогенных ингибитора тиоредоксина-1 (Trx1) и 14-3-3 от ASK1, что приводит к аутоактивации ASK1. Интересно, что AGI-1067 ингибирует диссоциацию Trx1, но не 14-3-3, от ASK1. Однако ингибирование диссоциации Trx1 от ASK1 с помощью AGI-1067 достаточно для подавления ЛПС-опосредованного фосфорилирования факторов транскрипции c-Jun и активирующего фактора транскрипции 2, а также ингибирования ЛПС-индуцированных воспалительных генов, включая молекулу адгезии сосудистых клеток 1, E-селектин, IL-6 и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1. Наши результаты показывают, что AGI-1067 как уникальный ингибитор ASK1 ингибирует активацию ASK1, опосредованную TLR4, способствуя его противовоспалительным свойствам.